談晚期腎細胞癌的標靶治療現況與進展

臺北榮民總醫院 腫瘤醫學部 顏厥全醫師

好醫師新聞網編輯部／整理報導

  腎細胞癌是腎臟最常見的惡性腫瘤，台灣每年約有800-1000個新病例，好發在50到70歲之間，以男性居多。罹患腎細胞癌的危險因子為抽菸、三高(高血壓、高血糖、高血脂)、肥胖、化學藥物暴露、長期服用止痛藥及遺傳等。腎細胞癌是可怕的隱形殺手，在發病早期的症狀多不明顯，病人多因做例行體檢時意外發現。初期腎細胞癌經手術治療，存活率可達90%以上。然而，約三成患者在確診時已經是晚期。轉移性腎細胞癌對大多數傳統化學治療藥物及放射治療都有抗性。過去晚期腎細胞癌的治療主要是以干擾素及第二型介白素為主，但是治療反應率只有10%-15%，而且常常伴隨嚴重的副作用，毒性相當大，治療效果欠佳，中位存活期不到一年。 

  所幸，隨著對腎細胞癌的發病機轉的瞭解，發展出許多新的標靶藥物。在病理分類上，腎細胞癌中最多的種類是透明細胞(clear cell)型態，約佔了四分之三。其主要致病的分子機轉主要是因一名為von Hippel Lindau (簡稱VHL) 的抑癌基因產生突變。VHL原本的功能是抑制α缺氧誘發因子(hypoxia-inducible factor 1-alpha，簡稱 HIF-α)。當VHL因突變喪失原有抑制HIF-α功能後，造成HIF-α累積，並進一步和β缺氧誘發因子(HIF-β)結合，造成血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，簡稱VEGF)、血小板衍生生長因子(Platelet-derived growth factor，簡稱PDGF)等與血管新生有關的基因的活化，而引發腫瘤形成。根據此一機轉，已經發展許多抑制血管新生的標靶治療藥物，有效治療晚期腎細胞癌。

  第一大類是所謂的抑制多重標靶的口服藥物。這種藥物可以藉由抑制與血管再生有關的酪氨酸激酶(tyrosine kinase)，使腫瘤無法生長。紓癌特(Sunitinib)是第一個的此類藥物。根據新英格蘭醫學雜誌於2007年1月份發表的一項大型第三期研究報告指出，使用紓癌特治療轉移性腎細胞癌的病人，比起傳統使用干擾素的治療效果有明顯的改進，反應率由6%提升至31%，無疾病存活期也由5個月延長至11個月，總存活期長達26.4個月。蕾莎瓦(Sorafenib)是第二個類似藥物。它不但可以抑制VEGF受體、PDGF受體等與血管再生有關的酪氨酸激酶，它還能抑制BRAF致癌基因。同樣在新英格蘭醫學雜誌發表的第三期臨床試驗中，晚期腎細胞癌病人若接受sorafenib當作第二線治療，比起接受安慰劑的病人，無疾病存活期可以由2.8個月增加到5.5個月。接受sorafenib的病人有74%可以達到病情穩定，並且明顯減少28%的死亡風險。

  紓癌特及蕾莎瓦雖然有很好的效果，但副作用很大。常見的副作用包括手足症候群、口腔炎及高血壓等，對病人的日常生活有很大影響。福退癌 (Pazopanib) 是第三個此類藥物。它不但可同時抑制VEGF受體、PDGF受體等酪氨酸激酶，對纖維母細胞生長因子受體(FGFR-1,3)及細胞因子受體等也有抑制作用。在第三期臨床試驗中，使用福退癌治療轉移性腎細胞癌的病人，比起使用安慰劑的病人，治療反應率由3%增加至30%，無疾病存活期也由4.2個月提升至9.2個月，總存活期可長達22.9個月。而且這個新藥的優勢是比起紓癌特及蕾莎瓦，其副作用更少，而療效相當。 第四個此類藥物是抑癌特(Axitinib)。抑癌特是以血管新生抑制為主的酪氨酸激酶抑制劑。在一個第三期隨機臨床試驗中，針對已使用過一線標靶藥物治療而失敗的病人中，比較抑癌特和蕾莎瓦的治療效果。使用抑癌特的患者的無疾病存活期為6.7個月，優於蕾莎瓦的4.7個月。 不過抑癌特的副作用不少，包括腹瀉，高血壓，疲勞，食慾下降，噁心，發聲困難，手足症候群等。另一少見但嚴重不的良反應為可逆性後部白質腦病綜合症。 此四個藥物均已獲衛福部核准並有健保給付。

  第二類標靶藥物並不直接作用在血管再生有關的酪氨酸激酶，而是作用在其下游訊號傳遞路徑的mTOR激酶，進而減少腫瘤細胞生長和血管新生。目前這類藥物中廣為使用的分別是特癌適(Temsirolimus)及癌伏妥(Everolimus)。在已發表的第三期臨床試驗中，對於預後不佳的腎細胞癌病人，比較使用特癌適或干擾素，特癌適可使病人的總存活期由7.3個月延長到10.9個月。而在另一個已發表的第三期臨床試驗中，對於已使用過多重標靶口服藥物而失敗的腎細胞癌病人，使用癌伏妥比起使用安慰劑，可使病人的無疾病存活期由1.9個月延長到4.0個月。

  近年來免疫療法有很大的進步。最大的突破在於發展出可以破解造成對腫瘤“免疫容忍”的藥物。其中最成功的藥物是針對第一型細胞程式死亡蛋白(Programmed cell death protein 1，簡稱 PD-1)的抑制劑。PD-1抑制劑在黑色素細胞瘤及肺癌有很好的療效。腎細胞癌是最早使用免疫療法的疾病，自然不能錯過這個機會。在一項針對之前都接受過一次或兩次的抗血管新生的藥物治療的轉移性腎細胞癌病人，比較mTOR標靶治療癌伏妥與PD-1抑制劑Nivolumab的治療效果的臨床試驗中，研究結果顯示接受Nivolumab與癌伏妥治療病人的中位存活期，分別是25個月與19.6個月；而腫瘤反應率分別為25% 與5%。由於效果很好，FDA已火速通過Nivolumab在轉移性腎細胞癌的使用。台灣可能在明年有機會取得此一藥物。惟這類藥物價格昂貴，健保給付似乎不太可能。

  晚期腎細胞癌目前已有許多新穎的藥物可供使用。而我們對這些藥物的角色與使用時機也逐漸瞭解。目前的策略是以接續使用的方式，一線一線的使用這些藥物治療病人，希望以接力賽的方式，妥善使用各種藥物，讓病人獲得最好的治療效果 。

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