如何「正中靶心」~ 晚期腎細胞癌的細胞激素及標靶藥治療

本文出自癌症新探56期

台北榮民總醫院輸血醫學科邱宗傑主任

好醫師新聞網編輯部／整理報導

  腎細胞癌在美國每年大約有38,000個案，在台灣1998-2007年的統計大約有5,397病例的累積。侷限或早期的病人可以手術切除達到治療的目的，以往由於腎臟位於後腹腔以及可以使用的診斷工具所限等因素，以致不易早期得到確定診斷，三分之一的病例大多在癌症發生轉移時才被診斷出，另外在局部手術切除的病例也有三分之一病人會復發轉移，一般轉移病人的中間存活期約為10-12個月。

  晚近由於電腦斷層掃描、核磁共振以及正子掃描等檢查工具的問世，已提高了此病早期診斷的機率。但即使如此，仍有許多病人在診斷時已屬於晚期，對於晚期腎細胞癌病人以往能得到的有效治療非常有限，免疫治療如介白素-2（IL-2）僅能達到小於10%的完全反應機率，另外一種常被使用的藥劑如干擾素（IFN-α）則僅能提供一些臨床預後的改善。但從2000年後，因VHL基因在腎細胞癌的研究，導致一些標靶藥劑的問世後，有關晚期腎細胞癌病人治療的場景幾乎被改變了。在2006年以前晚期腎細胞癌的標準用藥是干擾素及介白素-2，現在則轉移到標靶藥物使用的時代。

  目前標靶藥物被使用在治療晚期或轉移性腎細胞癌的作用機轉，可依拮抗血管內皮生長因子接受器（VEGFR）的方式而分成二大類：第一種為將VEGFR的ligand（血管內皮生長因子，VEGF）消耗掉如Bevacizumab或第二類作用於抑制酪胺酸激酶區的藥物（簡稱TKI），如Sunitinib, Sorafenib, Axitinib以及Pazopanib，但除了上述五類抑制VEGFR的藥劑之外，尚有二類藥物可拮抗mTOR的訊息傳遞達到抑制腎細胞癌生長的作用，如Everolimus及Temsirolimus，以下針對轉移性腎細胞癌在細胞激素及標靶藥物治療方面的進展作一簡要的介紹。

一、細胞激素對於晚期腎細胞癌治療的現況：
介白素-2及干擾素在2006年以前仍然是轉移性腎細胞癌病人的標準治療方式，即使在現今標靶藥物問世的年代，在世界許多國家此兩類藥物仍然是治療轉移性腎細胞癌的標準用藥。雖然迄今為止，仍沒有研究證實介白素-2可以改善病人的生存，但在干擾素方面則有二項研究證實干擾素可以改善病人的存活。因此截至目前為止，一些新的標靶藥物所進行的上市前臨床試驗，皆被要求要與干擾素作對照比較。過去十多年也有一些研究，曾經嘗試以干擾素合併介白素-2或化療來探討是否可以改善轉移性腎細胞癌病人的臨床預後，結果在法國的研究小組證實接受合併介白素-2和干擾素治療的病人可以比單用介白素-2或干擾素治療的病人有較高的治療反應率及無病存活期；另外德國的研究小組也報告合併介白素-2、干擾素及5-FU來治療轉移性腎細胞癌，可有效地改善此類病人的治療效果，且對病人的存活也比使用干擾素合併Vinblastine病人來的優越。至於，單獨使用高劑量的介白素-2雖然可以提高治療反應率及無病存活期，但卻無法提高病人的整體存活率。在美國靜脈注射介白素-2是轉移性腎細胞癌病人的標準治療法，雖然靜注介白素-2可以提供一些長期的完全緩解率，但卻無法提供較皮下注射介白素-2或干擾素治療更優越的存活率。

  目前，有關腎細胞癌病人接受細胞激素治療的國際共識如下：(1)細胞激素不應該使用於一些預後不佳的病人，如體能狀況差、高復發風險的病人。(2)若腎細胞癌病人屬於預後較佳的群組時，細胞激素的治療，如高劑量介白素-2或皮下注射仍然是治療上的選項之一。(3)若腎細胞癌症病人預後屬於中間群組時，則建議病人應接受標靶類藥劑治療。

二、腎細胞癌細胞生物特性和標靶藥物治療發展的關係及標靶藥物的介紹：
  VHL基因經突變或過甲基化導致不活化的現象，可以發生在70-80%的腎細胞癌清亮細胞型病人，由於VHL基因蛋白可在細胞低氧下扮演細胞反應的功能，正常狀態時VHL蛋白與低氧誘導因子如HIF-1α及HIF-2α結合，在低氧或缺乏VHL時，HIF-α可以累積而刺激一些生長因子如VEGF, TGF-α的製造與細胞上皮生長因子（EGFR）及血小板生長因子（PDGF）結合，刺激細胞的生長，藉助標靶藥物的作用可以阻斷此類血管的新生，使得腫瘤萎縮壞死，來阻斷腫瘤的生長，達到治療的目的。目前已發表和上市使用於腎細胞癌病人治療的標靶藥物如下：

1.Bevacizumab：在台灣被稱為癌思停，是擬人化的單株抗體可直接作用在VEGF的單株抗體，每兩週每公斤體重使用10mg在曾接受過高劑量介白素-2治療無效的病人可改善病人的無病存活期，若與另一標靶藥物如Tarceva或愛瑞莎使用於治療後的腎細胞癌病人可更明顯地提高治療反應率，但若使用於未曾接受治療過的病人其療效則未必明顯優於單獨以Bevacizumab治療組的病人。而Bevacizumab合併干擾素每週皮下注射9百萬單位三次作為第一線治療時，發現可有效地延長病人的無病存活期及反應率（31%比13%）（10.2個月比5.4個月）。

2.Sunitinib：在台灣被稱為舒癌特，本藥是第一種多重標靶酪胺酸酶抑制劑，可抑制VEGFR2, PDGFR, FLT-3及c-KIT的酪胺酸脢接受器上，以每日50mg治療四週休息二週對於曾接受過細胞激素治療無效的病人可達到40%的反應率，整體存活期約為16個月，最常見的副作用為疲倦，屬於第三級者有11%；而最常發生的第3-4級低淋巴球症為32%，血脂酶增加者為21%。使用為第一線與干擾素的比較治療時，其無病存活期在干擾素組為5個月，在Sunitinib組為11個月，至於反應率部分，接受本藥治療後37%病人達到反應，接受干擾素組者為9%。

3.Sorafenib：在台灣被稱為雷莎瓦，是另一類多重標靶TKI，除了可抑制非酪胺酸酶接受器的BRAF及CRAF外，也可以抑制VEGFR2, VEGFR3, FLT-3, c-KIT及PDGFR。病人接受本藥口服400mg每日二次治療12週後，若分成持續治療或不持續治療，結果發現持續治療後的無病存活期為24週而不治療者為6週，而在另一第三相臨床試驗，比較本藥與不治療對照組接受過第一線治療無效的病人，病人在臨床分類上屬於預後良好及中間群組，結果發現接受本藥治療後可以令病人的無病存活期從2.8個月延長到5.5個月，至於副作用方面，在皮膚紅疹方面為40%、下痢為43%、手足症候群為30%、高血壓為17%。若以本藥為第一線治療使用時，比較本藥與干擾素對於轉移性清亮細胞型腎細胞癌的治療時，發現不管在反應率或無病存活期方面都未較干擾素治療來得優異。但若提高劑量至每日1200mg甚至1600mg或合併干擾素作為第一線治療，雖然可以提昇反應率及無病存活期，但卻也增加副作用的比率而須降低Sorafenib的使用劑量以致影響病人的治療成績。

4.本藥是第三種TKI可抑制RTKs, VEGFR1, VEGFR2, PDGFR及c-KIT，在一項針對接受過至少一次細胞激素治療無效的52例轉移性腎細胞癌病人的治療報告中，發現口服5mg每日二次可達到44%的反應率，15.7個月的平均無病存活期和29.9個月的總存活期，第一或二級的副作用則包括，噁心29%、疲倦29%、下痢27%、聲音瘖啞19%、反胃17%、體重減輕15%、高血壓為33%。而在另外一項以接受過Sorafenib治療無效的62例轉移性病人的治療評估報告，發現治療後的部分反應率為21%以及55%的人會有腫瘤萎縮情形。截至目前為止，仍有一些臨床治療計畫正在進行本藥與Sorafenib的治療效用比較研究，相信不久的將來，有關本藥在腎細胞癌的治療使用會更確定其所應扮演的角色。

5.Pazopanib：本藥對於酪胺酸激酶區包括VEGFR1-3, PDGFRα,β及c-KIT的抑制作用相當廣泛，在一些臨床第二相的研究報告中，可達到48%的治療反應率，而最近的治療資料分析指出本藥使用為第一線治療或用於曾接受過治療的病人，可有27%的部分反應率，且有46%的病人在治療三個月期間達到疾病穩定的狀態。本藥常見的副作用包括，肝功能異常、高血壓及下痢等。

6.Temsirolimus：在台灣被稱為特癌適，屬於mTOR的抑制劑，可直接作用在HIF的製造上，在Atkins等人的報告中對於一些曾經接受過治療的病人每週注射本藥25mg、 75mg或250mg，24週後可分別達到7%及51%的疾病穩定反應，而最常見的第3-4級的副作用分別是高血糖17%、高磷酸血症13%、貧血9%、高血脂症6%。而在一項針對高風險病人的研究報告中，比較每週注射干擾素6百萬單位三次和每週注射Temsirolimus 25mg一次和每週注射Temsirolimus 15mg合併干擾素每週6百萬單位三次時，發現單獨使用Temsirolimus可較單獨使用干擾素改善49%的整體存活率，但合併Temsirolimus和干擾素則無法較單獨使用干擾素治療能延長病人的存活。

7.Everolimus：在台灣被稱為癌伏妥，在一項以本藥每日10mg口服一次，治療41例轉移性腎細胞癌病人的報告，有37例可評估的臨床治療效果中，發現32%病人可達到部分緩解，51%可到達疾病穩定3個月以上。而較常見的第3級副作用包括貧血、高血糖及低磷酸血症，而本藥若使用在曾接受過Sorafenib或Sunitinib無效的病人，可明顯延長病人的無病存活期（4個月比1.9個月），至於常見的副作用則為口角炎、貧血、疲倦。也因上述的臨床治療結果的發表而確立本藥可被使用在曾接受過TKI治療無效的病人治療的角色，目前健保局已核准使用本藥於接受過Sunitinib或Sorafenib治療無效的轉移性腎細胞癌病人的第二線治療。

  有關標靶類藥物治療對轉移性腎細胞癌治療的使用共識，目前大家都認為對於腎細胞癌在分類上屬於預後良好及中等風險的病人，在第一線治療上可建議使用Sunitinib，但對於預後屬於不佳者則建議使用Temsirolimus，而對於一些預後屬於良好風險者，細胞激素的使用特別是高劑量介白素-2仍然可以被考慮使用。

  在一些已經使用過細胞激素或化療無效的第二線治療藥劑的選用上，Sorafenib應該被認為標準用藥，至於使用一種標靶藥物無效後，是否可以使用其他的標靶藥物來治療，雖然早期Sunitinib的研究報告曾被使用於一些對Bevacizumab無效的病人，而達到16%的部分緩解和56%的腫瘤縮小，以及24週的的無病存活期，但實際上對於轉移性腎細胞癌病人在接受過一種標靶藥物治療後再接受另一種標靶藥物治療的療效，目前仍然存在爭議。

結論
  腎細胞癌在病理組織學上可分成清亮細胞型（60-80%），乳凸細胞型（10-15%），chromophobe細胞型（5-10%），輸尿集管細胞型（<1%）。而在轉移性病例中以清亮細胞型的預後較佳，但在局部型病例中則相反。由於轉移性腎細胞癌對傳統的化療及荷爾蒙治療具抗藥性，因此治療反應率一般小於10%。干擾素治療雖然可以達到10-20%的治療反應率，但其平均存活期僅為3-16個月。高劑量的介白素-2靜脈注射治療雖然可以達到6%的完全反應率，但副作用非常明顯。標靶藥物目前在血管新生因子的酪胺酸酶抑制劑中有Bevacizumab, Sunitinib, Sorafenib, Axitinib, Pazopanib而在mTOR抑制劑類中則有Temsirolimus, Everolimus。但在一些病人治療領域中如病人生物特性及臨床生物標誌與治療反應的相關性，以及治療後病人的抗藥性和抗藥發生的機制，和使用標靶類藥物在手術前或作為一些復發風險高的病人手術後輔助性治療的使用，甚至是使用在一些非清亮細胞型病人的治療使用上等，仍是目前在使用標靶類藥物治療腎細胞癌病人尚未完全解決的問題。至於病人在使用後所面臨的治療相關副作用以及高藥價的問題，更是現實面上所需考慮的課題。雖然有關標靶藥物使用在轉移性腎細胞癌病人存在許多尚未解決的問題，但目前國際上對於轉移性清亮細胞型腎細胞癌病人的治療共識上大致如下：(1)對於一些預後風險因子屬於良好及中間的病例，第一線治療除了可以考慮接受高劑量介白素-2的治療之外，也可以選擇接受Bevacizumab, Sunitinib合併干擾素的治療；(2)對於預後因子屬於不良的非清亮細胞型轉移性腎細胞癌病人的第一線治療可選用Temsirolimus亦可參加其他TKI的相關臨床治療計畫；(3)至於一些先前已經接受過細胞激素無效的病人，在第二線的治療選擇上，則可接受Sorafenib的治療或參加其他相關的標靶藥物治療計畫；(4)若病人已接受過TKI治療無效，則可接受Everolimus或其他不同TKI的臨床治療計畫；(5)病人已接受過Bevacizumab治療無效的病人則可接受Sunitinib或其他有關的臨床治療計畫。

本文為友善連結，旨在提供民眾正確之醫療訊息，若有版權侵犯請來電告知。