好醫師新聞網記者游尚智／台北報導

圖：（左起）：癌研所劉柯俊副所長、生藥所謝興邦所長、司徒惠康院長、癌研所黃智興研究員、生藥所洪慧貞協同研究員、徐祖安研究員／國衛院提供

腫瘤組織間質增生(desmoplasia)是導致腫瘤纖維化的一個主要原因，也是許多諸如肺腺癌、大直腸癌、肝細胞癌、胰腺癌、乳癌等惡性腫瘤所共同具有的一個特徵。而腫瘤惡化過程會造成患者發生體重降低、肌肉萎縮、貧血、虛弱、厭食等惡病質(cancer cachexia)的狀況，甚至因發炎因子影響大腦中樞神經，讓病患求生意志薄弱，根據統計全球有高達50~80%的胰腺癌患者就是因爲惡病質而死亡！

胰腺癌是國家衛生研究院在癌症治療的研究重點項目，癌症研究所黃智興研究員的研究團隊在早前研究發現，胰腺癌患者血清中的胞外熱休克蛋白90a(eHSP90a)含量較健康者有100倍的增加，進而研究其在胰腺癌之腫瘤組織間質增生及惡病質所扮演的角色，並與生技與藥物研究所生藥所徐祖安研究員研究團隊合作，開發出針對eHSP90a的人源化抗體，可以中和體內過量的eHSP90a，同時阻礙eHSP90a持續自我誘發產生。在動物實驗中證實能夠抑制腫瘤的組織間質增生、調節恢復腫瘤組織之免疫細胞活性，而有效壓制腫瘤的生長，並改善腫瘤發展中導致的惡病質，提昇實驗鼠的生活力並延長壽命。此項研發成果獲得第19屆國家新創獎的肯定，也已取得中華民國專利，目前正進行研發成果之產業化，期望能盡早應用於臨床治療，嘉惠胰腺癌患者。

熱休克蛋白90a(HSP90a)的功能是在細胞內質網內幫助蛋白質的成熟、折疊與運送，包括許多促癌性蛋白質，目前已知超過50%的人類癌細胞中HSP90a會有較高的表現量，因此20年來一直被當成發展治療癌症藥物的標的分子。在黃研究員過去的研究中也發現在如大直腸腺癌、胰腺癌及肝細胞癌等纖維化惡性腫瘤患者的血清中，eHSP90a的含量較健康者高出100倍，eHSP90a會促進胰腺癌的腫瘤組織間質增生，快速擴充的間質細胞及所產生的胞外基質組成了成長腫瘤的大部份，此高度間質增生形成的纖維化組織，不僅壓抑免疫細胞的功能，更阻止治療藥物的到達，造成難以化學及免疫治療又不易手術切除，因此若能抑制eHSP90a的大量生成，就可抑制腫瘤纖維化並改善治療的效果。

國衛院結合癌症研究所及生技與藥物研究所的兩個專業領域的研發團隊，合作研發出一株針對eHSP90a的人源化抗體，該抗體對HSP90a具有高專一性的結合力，不只可以中和體內過量的eHSP90a，更可以阻礙eHSP90與細胞膜接受器結合，而進一步功能性地阻斷其自我誘發大量的產生，因此抑癌效果更為明顯。在多套實驗鼠的組織間質增生性胰腺癌模型中，該抗體能夠抑制腫瘤的組織間質增生、並調節恢復腫瘤組織之免疫細胞活性，而有效壓制腫瘤的生長，另外該抗體可以有效改善腫瘤發展中導致的惡病質，提昇實驗鼠的生活力並延長壽命。

eHSP90a人源化抗體是藉由改變腫瘤組織微環境而達到抑制腫瘤的纖維化、生長及所誘發的惡病質，不像化療藥物毒殺腫瘤細胞後會引起組織的發炎反應。此外，該抗體對非腫瘤細胞不具毒性，多次靜脈注射不會導致實驗小鼠的脾臟腫大。該抗體在小鼠體內不易被排泄，在血液循環系統內的半衰期超過18天。該抗體可單獨使用，也可以合併Gemcitabine (健擇/健仕)使用而達到更好的抑癌效果，這些研究結果在在顯示該抗體開發成為治療用藥的技術優勢！

此項研發成果除得到第19屆國家新創獎的肯定，也已獲得中華民國專利，全球之專利佈局也在進行中。另外，研發團隊也積極地進行此研發成果之產業化，已從多家有興趣的生技公司選定兩家完成了材料轉移，目前正進入「盡職核實」(Due Diligence)的驗證階段。若能在盡早完成與生技公司的技術移轉，將有望於兩年內開始進行臨床試驗，期望能儘早應用於臨床治療，幫助目前致死率高且讓病患極度煎熬的胰腺癌患者。