好醫師新聞網記者吳建良／台北報導

圖：一名五旬婦人肺中有14顆結節。研究顯示，不抽菸婦女得肺癌與基因變異有關。

根據健保最新統計，肺癌是十大癌症之首，其中有半數患者是不吸菸的民眾，對於傳統認知有很大差距；中研院與臺大醫學院的最新研究找到這個問題的最新發現。首先是肺癌和人體體內APOBEC (APOBEC家族為RNA編輯酶。功能是對「RNA合成（轉錄）」進行特定的改變，並使同一個蛋白質在不同器官中有不同功能。)突變特徵的高低、其次與致癌物的曝露有關；最後更發現一個從未被發現的新亞型肺癌，及其致癌基因突變的差異，有助早期發現臨床潛在的高風險肺癌患者。

肺癌傳統被認為與吸菸畫上等號，不過，臺灣的不吸菸肺癌患者卻比吸菸者多。中央研究院化學研究所陳玉如所長、臺大醫學院內科教授楊泮池與跨單位研究團隊以蛋白基因體技術建立臺灣早期肺癌病人的多體學(生物分析法) 大數據，找到不吸菸肺癌患者可能的致病機制。

研究主持人陳玉如表示，「這是東亞第一套結合深度多體學大數據及完整臨床資料，深度解析不吸菸肺癌成因的研究成果」，也是美國臨床蛋白基因體學腫瘤分析聯盟（CPTAC）首次和國際聯盟團隊（臺灣）攜手合作，以蛋白基因體學揭開臺灣及美國病人肺癌生物學的面紗。臺美二個獨立成果於今（2020）年7月9日同步發表在國際頂尖期刊《細胞》《Cell》上，並共同榮登本期雜誌封面。

肺癌致病的關鍵：APOBEC突變特徵、致癌物效應肺癌是全球癌症死亡的主因，即使藥物治療近年有長足的進展，5年存活率仍低於20％，目前仍是國人癌症死亡頭號殺手。

研究指出，在美國不吸菸者約佔肺癌患者的20％，而東亞地區(包括臺灣)的肺腺癌有獨特的特色，不吸菸者（尤其是女性）患病的比率高過於吸菸者。在臺灣有50％以上的肺癌病患並不吸菸，超過9成得肺癌的女性都不抽菸，而且近十年有年輕化的趨勢。

為釐清東亞不吸菸肺癌的致病機制，此研究分析東亞地區103名肺癌病患，探究早期不吸菸肺癌的發病與進展。

癌細胞基因突變結果顯示，東西方病人突變的基因背景大為不同；肺腺癌癌變與APOBEC的突變特徵很有關。罹癌患者中，高達74％從未吸菸年輕女性（小於60歲）和所有無肺癌「表皮生長因子受體（EGFR）」(表皮生長因子受體。一種訊號接受器，接收到生長因子後會促使表皮細胞成長。一但損壞，就算沒有接收到生長因子，細胞仍會持續成長、突變，最後長成腫瘤。)驅動突變的女性患者APOBEC突變特徵程度高，顯示APOBEC的突變特徵可能為女性早期肺癌的驅動因素；而高APOBEC突變特徵又與免疫療法療效呈正相關。因此，APOBEC突變特徵可能成為早期診斷和免疫治療的潛在生物標誌物。

此外，研究也發現，暴露於致癌物而引起的基因體編輯突變特徵，亦可能是癌症早期的主要驅動因素。換言之，減少生活中致癌物的暴露率可能是預防肺癌的有效策略。

發現「新亞型」肺癌 有助早期發現潛在高風險患者過去研究已知，臺灣肺癌患者主要在EGFR基因上會發生Del19和L858R兩種突變，病患若是發生L858R突變，存活率較低，且容易產生惡性胸腔積液和癌細胞轉移，不過至今仍未發現明確的生物機轉。

此次透過蛋白體學特徵可將肺腺癌分為五個亞型，其中有一個從未被發現的新型早期肺癌「類晚期」亞型。此亞型可區分出Del19和L858R突變的腫瘤在早期癌症之惡性特徵。

臨床醫師有機會可藉惡性特徵發現早期肺癌患者，進一步提供密集的監測和考慮可能的佐劑加以治療。此外，「類晚期」亞型的早期腫瘤也可發現顯著增加的蛋白，如間質溶解素MMP11等，可能可以作為檢測的生物標誌。

「癌症登月計畫」臺灣團隊認為，臨床資訊、多體學技術及體學大數據為發展癌症精準醫學之必要基礎工程，為欲深入研究和發展肺腺癌精準醫療的研究人員和臨床醫生的最大後盾。若能進一步凝聚跨學研單位、醫學中心及跨部會及產學合作，透過與國際癌症登月計畫團隊分享各國數據與資源，持續研發新策略，有助未來發展臺灣特色的精準醫學。

本次研究論文共同第一作者為中研院化學所陳誼如博士後研究員、中研院統計所張雅媗博士後研究員及英國癌症研究所Theodoros I. Roumeliotis，中研院資訊所陳鯨太博士後研究員及時任中研院化學所林妙霞博士後研究員 (現任臺灣大學)亦列為共同第二作者。

研究團隊包括本院化學所陳玉如所長、臺大醫學院內科教授楊泮池（本院院士）、本院統計所陳璿宇副研究員、英國癌症研究所Jyoti S. Choudhary、臺灣大學醫學檢驗暨生物技術學系與基因體暨精準醫學研究中心俞松良教授、臺大醫院外科醫師陳晉興、本院資訊科學研究所宋定懿研究員及臺北醫學大學韓嘉莉助理教授等。