好醫師新聞網 - 漸凍症與腸炎救星出現了 GRx7、GRx8是關鍵

2020-02-14 11:33:09

好醫師新聞網記者吳建良/採訪報導

不知大家對於前幾年流行的「冰水」運動還有印象嗎?那是一場為了引起世人對於「漸動症」注意而發起的運動;中研院發表最新研究成果指出,研究團隊已經找到漸動症和腸道發炎甚至引起癌症的機轉;抗氧化穀胱甘肽7(GPx7)和抗氧化穀胱甘肽8(GPx8)酵素,研究單位接下來將朝向如何能夠調控的機制,讓如漸動症或結腸炎等發炎反應的病症,能夠因為這兩種酵素受到調控而獲得治療。

人類從上世紀以來,最夯的養生議題就是「抗氧化」,因為神經退化及發炎反應,都與細胞抗氧化能力都有關。人類細胞若抗氧化力衰退,造成細胞內氧化壓力增加,導致細胞衰老凋零便可能產生漸凍症和結腸炎等類似病症。

中央研究院基因體研究中心李文華院士與中國醫藥大學、臺大醫院合作研究發現,細胞代謝時會產生活性氧類(Reactive oxygen species, ROS),也是免疫細胞作戰時的武器。但是隨著年紀增長和環境的影響,累積過多活性氧類卻會增加細胞內氧化壓力,造成細胞衰老。然而,生物體中的「抗氧化穀胱甘肽(GPx)」酵素能抵抗活性氧類,迅速將體內所產生的活性氧類透過氧化還原的方式代謝成毒性較小或無毒的物質。

神經退化性疾病的關鍵:GPx7

李文華院士實驗室謝咏霖博士及陽明大學生化所博士生蘇芳儀研究發現,剔除GPx7基因的小鼠會出現運動神經元退化的症狀,成長到11個月大時(相當於人類的中年)行動力減弱,其中約10%的小鼠的後肢會嚴重癱瘓。相較於一般小鼠平均2-3年的生命週期,運動神經元退化的病鼠會提早在15個月後就逐漸死亡。   

研究團隊進一步將病鼠的脊髓組織進行免疫螢光染色分析,發現病鼠的運動神經元數量相較於同齡正常小鼠大幅減少了約20%,運動神經元連接至肌肉的突觸結構也逐漸凋零、退出接合處,顯示運動神經元慢慢地失去控制肌肉的能力。綜上所述,缺乏GPx7將會導致脊髓中的運動神經元萎縮凋亡,出現下肢癱瘓等類似漸凍症的病徵。台大醫院神經部蔡力凱醫師以及台北醫學大學陳凱筠副教授合作研究中也發現,漸凍症病人的GPx7表現量的確明顯低於一般人。

 

至於如何對抗氧化壓力?研究團隊與中研院基因體中心胡春美助研究員合作發現,GPx7亦可做為氧化壓力的感測蛋白,當細胞感受到過多的活性氧類時,就會啟動O-GlcNAcylation[1]醣化調節機制。

由於病鼠缺乏GPx7便無法抑制OGA對醣化的逆向反應,使正向醣化反應無法緩解氧化壓力,因壓力而受傷的運動神經元細胞只能逐步邁向凋亡。於是研究團隊持續餵食剔除GPx7的小鼠OGA抑制劑Thiamet-G(TMG)3個月。結果發現小鼠體內的醣化正向反應上升,運動神經元數量非但沒有減退,連接至肌肉的突觸結構也不再退化,運動能力明顯變好。此次研究建立年齡、氧化壓力、醣化調節機制三者互相牽動的動物模型,希望能模擬人體實際運作的方式,找到漸凍症致病機制和治療的策略。

治療結腸炎的關鍵:GPx8

GPx8則能抑制巨噬細胞內活性氧類所影響的發炎反應,避免導致結腸炎及慢性發炎導致的大腸癌等疾病。

中國醫學大學徐婕琳助理教授研究發現,剔除GPx8基因的小鼠腸道菌叢的豐富性及多樣性會因此降低。徐婕琳表示,人體腸道內有很多細菌,若免疫系統視細菌為病原體入侵,免疫系統中的巨噬細胞便會產生活性氧類,也會同時活化蛋白質caspase-4及發炎體。發炎體除了識別各類病原體以及危險信號外,也會產生細胞激素,產生發炎反應。

研究發現,缺少GPx8就無法抑制caspase-4活化,使得發炎反應停不下來,腸道持續的慢性發炎即為導致結腸炎、克隆氏症及大腸癌等疾病的主因。

徐婕琳與中國醫藥大學附設醫院周仁偉醫師,及自體免疫疾病學者藍忠亮講座教授的合作研究中也發現,許多潰瘍性結腸炎病患的檢體組織中,GPx8基因表現確實偏低,顯示此一基因的缺乏與結腸炎存在著密切關係。

於是,研究團隊針對二種藥物進行測試:一是利用小分子藥物來去除過多的過氧化物;另一種方法則是運用抑制劑來抑制caspase-4的活化。結果發現二種藥物都可以抑制過度發炎反應,這些抑制劑未來都可成為治療自體免疫及腸道發炎疾病的潛在藥物。

此次研究團隊包括中研院基因體中心胡春美助研究員、中研院生醫所施修明研究員、臺大醫院神經部蔡力凱主治醫師、臺北醫學大學陳凱筠副教授,以及中國醫學大學徐婕琳助理教授、中國醫藥大學附設醫院消化系胃腸科周仁偉主任、內科講座教授及風濕免疫科藍忠亮醫生和吳柏樟主治醫師。相關論文已分別刊登於國際期刊《細胞報導》(Cell Reports)及《EMBO分子醫學》(EMBO Molecular Medicine)。
論文連結:
GPx7: https://www.cell.com/cell-reports/pdf/S2211-1247(19)31367-1.pdf  

GPx8:https://www.embopress.org/doi/pdf/10.15252/emmm.201809386

 

 

 

[1] O-GlcNAcylation:在正常的細胞中,兩個酵素相輔相成保持醣化動態平衡,使蛋白質能夠正常作用;然而當醣化調節機制失衡時,容易導致蛋白質的功能異常及堆疊。O-GlcNAcylation是將蛋白質加上O 連結乙醯葡萄氨糖(O-GlcNAc)的醣化作用,進而影響蛋白質功能,由兩種酵素協助完成正向與逆向轉換的反應:O 連結乙醯葡萄氨糖轉移酶O-GlcNAc transferase (OGT)協助蛋白質的醣化,而O 連結乙醯葡萄氨糖苷酶O-GlcNAcase (OGA)則是負責移除蛋白質的醣化。

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